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                                                同濟大學申遠課題組揭示分太尼如何影響谷氨酸受體而引起小鼠自閉癥樣行為

                                                日期:2022-11-26 14:54
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                                                摘要: 分太尼(Fentanyl)是一種μ-啊片受體激動劑,是*常用的鎮痛藥之一,可誘發包括產前和產期軀體感覺、行為、認知和運動功能受損等神經毒性,而這些神經毒性造成的表型與ASD極其相似。然而,目前沒有評估分太尼與ASD的關系的研究,也不確定分太尼對小鼠孤獨癥樣行為的影響。 產前因食用魚類而接觸甲基汞與包括Grin2b在內的基因的DNA甲基化變化有關,導致兒童期認知障礙。然而,尚不清楚在早期(大腦快速發育的時期)服用分太尼是否可以調節NMDA受體亞單位(例如GluN2B)的甲基化和表達,從而導致患者出現自閉癥譜系障...

                                                分太尼(Fentanyl)是一種μ-啊片受體激動劑,是*常用的鎮痛藥之一,可誘發包括產前和產期軀體感覺、行為、認知和運動功能受損等神經毒性,而這些神經毒性造成的表型與ASD極其相似。然而,目前沒有評估分太尼與ASD的關系的研究,也不確定分太尼對小鼠孤獨癥樣行為的影響。


                                                產前因食用魚類而接觸甲基汞與包括Grin2b在內的基因的DNA甲基化變化有關,導致兒童期認知障礙。然而,尚不清楚在早期(大腦快速發育的時期)服用分太尼是否可以調節NMDA受體亞單位(例如GluN2B)的甲基化和表達,從而導致患者出現自閉癥譜系障礙或嚙齒動物出現自閉癥樣行為。


                                                前扣帶回皮質(ACC)處理認知和情緒,其在ASD中受到影響。ACC高表達μ-啊片受體,因此其在疼痛感知和調節中發揮重要作用。研究表明,NMDA受體與μ-啊片受體之間存在功能聯系,而拮抗NMDA受體可抑制嗎F誘導的鎮痛耐受性。然而,尚不清楚分太尼誘導的ACC中μ-啊片受體的激活是否會導致表觀遺傳學改變(例如Grin2b的甲基化),從而導致自閉癥樣行為。


                                                在此背景下,2022年6月11日同濟大學醫學院申遠課題組在British Journal of Anaesthesia發表了題為Fentanyl induces autism-like behaviors in mice by hypermethylation of the glutamate receptor gene Grin2b的研究論文,論述了分太尼如何影響谷氨酸受體而引起鼠自閉癥樣行為。


                                                首先,課題組以C57雄性小鼠進行了一系列行為學測試,結果顯示太尼組小鼠在曠場中央停留時間較短,而移動距離較遠;抓撓時間較長;進入開放臂的停留時間降低;三項社交中沒有顯著的社交偏好,而μ-啊片受體拮抗劑——納洛酮可以緩解這些行為缺陷。在雌性小鼠中也觀察到同樣的現象。這些數據表明:太尼可以誘導小鼠產生自閉癥樣行為。


                                                鑒于NMDAR和ACC在ASD中的重要作用,課題組為了探究上述現象的分子機制,對ACC中NMDAR相關亞基做了進一步的研究。首先,課題組發現分太尼降低了雄性小鼠ACC中Grin2b mRNA的表達,而對Grin 1或Grin2a的表達沒有影響;FISH(熒光原位雜交)定性分析顯示分太尼降低了ACC中Grin2b的表達;而定量WB分析表明,分太尼降低了雄性小鼠ACC中GluN2B蛋白的含量。此外,聚類分析顯示分太尼誘導Grin2b啟動子區多個位點的高甲基化,而納洛酮可減輕分太尼引起的變化。這些數據表明,太尼誘導幼鼠出現的自閉癥樣行為可能與ACC中Grin2b表達的下調有關。


                                                由于NMDA受體與μ-啊片受體之間存在功能聯系,那么ACC中μ-啊片受體與Grin2b表達的下調引發的小鼠自閉樣行為是否也有功能關系呢?


                                                課題組使用DAMGO(一種選擇性μ-啊片受體激動劑)在出生后第6、8和10天選擇性激活μ-啊片受體。結果顯示,DAMGO給藥后將產生與分太尼給藥后類似的行為學和分子學表型。即Grin2b表達的下調引發的小鼠自閉樣行為可能與μ-啊片受體的激活有關。


                                                *后,課題組進而于分太尼處理后(P10)在ACC中注射慢病毒以過表達Grin2b,發現小鼠的自閉癥樣行為中的焦慮和社交障礙得到了顯著緩解(刻板行為除外)。此外,ACC中Grin2b的過度表達抑制了分太尼誘導的mTOR激活。然而,與ACC相鄰的次級運動皮質中Grin2b的過度表達并不能減輕分太尼誘導的雄性小鼠的孤獨癥樣行為,這進一步證明了ACC在ASD中的特殊作用。


                                                總的來說,本文揭示了太尼通過激活ACC中μ-啊片受體,導致該區域NMDA受體Grin2b基因超甲基化及蛋白表達降低,造成幼年小鼠遠期出現自閉癥樣行為。

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