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                                                南卡羅來納醫科大學Antonieta Lavin課題組揭示甲基本丙胺誘導大鼠認知記憶障礙的神經機制

                                                日期:2022-12-01 08:25
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                                                摘要: 甲基本丙胺(METH)濫用與認知缺陷和腦前額葉功能退化(hypofrontality)的出現有關,hypofrontality是許多神經精神障礙的病理生理標記,由局部興奮性和抑制性突觸傳遞平衡的改變引起。然而,關于METH誘導的認知缺陷和相關的額葉下細胞和突觸機制的信息依然匱乏。 在此背景下,2022年7月4日,南卡羅來納醫科大學Antonieta Lavin課題組在neuropsychopharmacology上發表了題為Repeated methamphetamine administration produces cognitive deficits through augmentation of GABAergic synaptic transmission in the prefrontal...

                                                甲基本丙胺(METH)濫用與認知缺陷和腦前額葉功能退化(hypofrontality)的出現有關,hypofrontality是許多神經精神障礙的病理生理標記,由局部興奮性和抑制性突觸傳遞平衡的改變引起。然而,關于METH誘導的認知缺陷和相關的額葉下細胞和突觸機制的信息依然匱乏。

                                                在此背景下,202274日,南卡羅來納醫科大學Antonieta Lavin課題組在neuropsychopharmacology上發表了題為Repeated methamphetamine administration produces cognitive deficits through augmentation of GABAergic synaptic transmission in the prefrontal cortex的研究型文章,該文章論述了重復METH給藥誘導大鼠認知記憶障礙的神經機制。

                                                首先,為了研究重復給藥對大鼠工作記憶行為的影響,課題組對每日METH和鹽水給藥后的大鼠進行了記憶力相關的行為學測試——時序記憶測試(TOM)和延遲的樣本非匹配測試(DNMST)。TOM中,兩組大鼠對物體的總探索時間沒有差異,即兩組鼠的移動能力和探索能力沒有差異;然而,METH組大鼠對陌生物體的探索時間減少,證明其對陌生/熟悉物體的區別能力下降,即METH組大鼠的短時間記憶能力下降。而在DNMST中,METH組大鼠進入正確臂(臂內有獎賞)中的次數下降,進一步證明其記憶能力下降。這些數據表明,重復 METH給藥會產生嚴重的工作記憶缺陷,這種缺陷與患有METH使用障礙的個體的認知癥狀類似。

                                                由于上述工作記憶缺陷與PFC有關,那么這種缺陷是否因為PFC中的神經元活動被METH影響所造成的呢?課題組由此對PFC中的深層錐體神經元(PNs)進行了膜片鉗記錄。結果顯示:METH組大鼠PNs的自發的和激發的抑制性突觸后電位(sIPSCs/eIPSCs)的頻率和振幅都顯著增加,其PPRPP比率顯著減少,即METH組大鼠GABA活動增加;此外,METH給藥后還降低了大鼠PNseIPSCs的變異系數(CV);并降低了其E/I比值。這些數據表明:重復METH給藥能增強PFC深層神經元的抑制性傳遞。

                                                由于METH能增強多巴胺釋放和多巴胺受體信號,并能增加D1RPFC中的表達。課題組繼續研究了D1R信號通路是否被METH誘導的強化性GABA能突觸傳遞所影響:使用D1R拮抗劑——SCH 23390 (10 μM)處理METH和鹽水組的大鼠腦切片。電生理記錄結果顯示:METHPNssIPSCs/eIPSCs頻率和振幅下降,而鹽水組沒有發生改變。這些結果表明:多巴胺D1受體是METH誘導的抑制性突觸傳遞變化所必需的。


                                                既然METH給藥增加了對PFC-PNs的抑制性突觸傳遞,那么METH是否也能改變PV+FSIs (參與PFC抑制性傳遞的主要神經元)的功能呢?課題組對PV+FSIs的電生理記錄顯示:METH顯著增加了其動作電位的鋒電位個數,即METH增加了PV+FSIs的興奮性。

                                                上述的所有實驗結果都在暗示PV+FSIs異常是造成METH大鼠認知障礙的源頭。那么只激活PV+FSIs是否真的能模擬METH大鼠的認知障礙呢?


                                                課題使用AAV-CNO的手段特異性激活/抑制了大鼠的PV+FSIs,并對其再次進行DNMSTTOM測試,結果顯示激活PV+FSIs可使鹽水組大鼠TOM比值減少,而抑制PV+FSIs又可使METH組大鼠TOM比值增加。這些結果表明PV+FSIs的異常是造成大鼠的認知障礙的充要條件。

                                                總的來說,本文的結果表明,重復METH給藥可以改變PV+FSIs的興奮性、mPFC中的GABA能突觸傳遞以及深層mPFC-PNE-I比值。此外, D1R信號是METH誘導的PFC-gaba能突觸傳遞的一些變化所必需的,而PV+FSIs活性調節是METH誘導的PFC依賴性工作記憶缺陷的充要條件。


                                                文章來源:

                                                https://doi.org/10.1038/s41386-022-01371-9




                                                滬公網安備 31011202007432號

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